Brentuximab vedotin – nowa nadzieja dla chorych na chłoniaki

Rozmowa z dr n. med. Ewą Paszkiewicz–Kozik z Kliniki Nowotworów Układu Chłonnego, Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Onkolodzy potrafią już skutecznie leczyć niektóre chłoniaki. Szansą dla chorych na chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek (ALCL) jest brentuximab vedotin – lek objęty finansowaniem przez NFZ w ramach programu lekowego od maja br.

Co to są chłoniaki?

Chłoniaki są nowotworami układu chłonnego. Powstają gdy dochodzi do nieprawidłowego rozrostu komórek układu limfatycznego – limfocytów B lub T, NK. Obecnie znamy ponad 60 różnych typów chłoniaków i nie jest to lista zamknięta. Główną metodą leczenia chłoniaków jest chemioterapia. Natomiast większość nowotworów takich jak raki i mięsaki radykalnie leczy się najczęściej za pomocą metod chirurgicznych, w połączeniu z radioterapią.

Czy chłoniaki występują często?

Są one nowotworami rzadkimi. Łącznie z białaczkami stanowią około 6 proc. ogółu nowotworów. Zdecydowana większość chłoniaków (ponad 90 proc.) występujących w krajach Europy i Ameryki Północnej to nowotwory z komórek B (czyli takie, które powstały z limfocytów B).

Natomiast chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL) wywodzi się z komórek T i jest nowotworem bardzo rzadkim, gdyż stanowi mniej niż 4 proc. wszystkich chłoniaków. Według najdokładniejszych danych, do których udało mi się dotrzeć, w ciągu 5 lat w Polsce rozpoznano 141 przypadków ALCL.

Kto jest najbardziej zagrożony zachorowaniem?

Chłoniaki to choroba cywilizacyjna. Częstość zachorowań jest wyraźnie wyższa w państwach rozwiniętych i nieznacznie rośnie wraz z wiekiem. Ten problem zdrowotny dotyczy całej populacji. Istnieją pewne czynniki predysponujące do zachorowania: np. przewlekłe stany zaburzające funkcjonowanie układu immunologicznego chociażby u biorców narządów poddanych przewlekłej terapii immunosupresyjnej, lub u nosicieli wirusa HIV. Na chłoniaki chorują ludzie w różnym wieku. U młodych ludzi najczęściej występują bardzo agresywne, złośliwe chłoniaki: chłoniaki limfoblastyczne, Burkitta lub chłoniak Hodgkina. Z kolei osoby starsze cierpią głównie na indolentne (czyli mające powolny przebieg) chłoniaki z komórek B.

Jeśli chodzi o chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek, to wyróżniamy jego dwa podtypy i związane z tym dwa piki zachorowań w populacji: chłoniak anaplastyczny ALK+ występujący u dzieci i osób młodych (mediana zachorowania 30 lat), oraz chłoniak ALK-, na którego cierpią pacjenci starsi, w wieku 40-65 lat. Ta druga postać choroby jest bardziej oporna na leczenie. W przypadku chłoniaka anaplastycznego ALK+ około 60 proc. chorych leczonych radykalnie chemioterapią ma szanse przeżyć 5 lat bez niepowodzenia, w grupie ALK-, prawie o połowę mniej (36 proc.).

Moja krótka ankieta przeprowadzona wśród znajomych wykazała, że „zwykli ludzie” sądzą, iż jest to jakiś rodzaj białaczki. Czy słusznie? Jak się mają chłoniaki do białaczki?

Odpowiedź jest prosta, ale granica między tymi dwoma stanami przebiega dosyć płynnie i wymaga szczegółowego stopniowania zaawansowania choroby. Zarówno chłoniaki, jak i białaczki mają swoje źródło w nieprawidłowo rozwijających się limfocytach. Komórki te powstają w szpiku, tam dojrzewają, a następnie są uwalniane do krwi obwodowej. We krwi i limfie krążą w całym organizmie. Limfocyty są filtrowane w węzłach chłonnych i tam naturalnie znajdują się ich skupiska. Gdy w węźle chłonnym nastąpi zdarzenie, które sprzyja nieprawidłowemu i niekontrolowanemu namnażaniu się limfocytów, dochodzi do jego powiększenia. Jeśli w takim węźle rozpoznamy patologiczne, monoklonalne, zmienione nowotworowo limfocyty, mamy najczęściej do czynienia z chłoniakiem.

Białaczka powstaje w podobny sposób, z tym że nagromadzenie patologicznych limfocytów B (jak na przykład w przewlekłej białaczce limfocytowej, która jest najczęstszym typem białaczki u dorosłych) lub limfocytów T występuje we krwi obwodowej. Jeżeli zajęte są tylko węzły, rozpoznajemy chłoniaka. Z kolei przy zajęciu wyłącznie krwi, stwierdzamy białaczkę. Jednak bardzo wiele postaci choroby polega na jednoczesnym występowaniu nieprawidłowych limfocytów w obu tych lokalizacjach. Na przykład węzłową postacią wspomnianej już przewlekłej białaczki limfocytowej jest tzw. chłoniak z małych limfocytów B. Wyróżniamy także odczyn białaczkowy w przebiegu np. chłoniaków indolentnych.

Jakie objawy powinny zaniepokoić pacjenta i skłonić go do wizyty u lekarza?

Najczęstszym objawem, który stwierdza u siebie sam pacjent, jest niebolesne powiększenie węzłów chłonnych. Zauważa to na przykład podczas golenia, mycia czy depilacji (węzły na szyi, podżuchwowe, pachowe, pachwinowe). Ponieważ takie węzły najczęściej nie bolą, chory może zlekceważyć ten objaw i sądzić, że jest to skutek niegroźnego stanu zapalnego, jakiejś drobnej infekcji.

Często pierwszymi objawami chłoniaków są tzw. objawy systemowe. Chorzy chudną, w nocy dolegają im zlewne poty. Nierzadko występują powtarzające się gorączki (powyżej 38°C) niewiadomego pochodzenia, bez objawów infekcji. Niekiedy objawem prodromalnym chłoniaka jest uogólniony i przewlekły świąd skóry, kaszel, osłabienie. Jednak przez samych pacjentów objawy te często są lekceważone.

Jakie działania podejmuje lekarz POZ, który podczas badania pacjenta stwierdza powiększenie węzłów?

Często osoby, u których diagnozujemy chłoniaka, są w dobrym stanie ogólnym, mają prawidłowy obraz morfologii krwi i dobrze się czują. Nie wyglądają na pacjentów ciężko chorych.

Istnieje bardzo wiele przyczyn, które mogą powodować powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatię) i lekarz powinien je kolejno wykluczać w procesie diagnostycznym. Jednak każde niebolesne powiększenie węzłów powinno wzbudzać podejrzenie rozrostu nowotworowego, niekoniecznie związanego z chłoniakiem. Może to być np. przerzut nowotworu litego.

Warto pamiętać, że im młodszy jest pacjent, tym statystycznie większe prawdopodobieństwo, że powiększenie obwodowych węzłów chłonnych może być odczynowe, np. spowodowane infekcją. Wraz z wiekiem zwiększa się ryzyko nowotworowej limfadenopatii. Dlatego rozważając tę przyczynę, trzeba się nią intensywnie zająć. Na szczęście lekarze POZ pamiętają, że powiększenie węzłów chłonnych nie zawsze ma banalną przyczynę.

Ponieważ zwykle sam chłoniak nie boli, a samopoczucie na początku choroby na ogół nie pogarsza się, nierzadko chorzy na chłoniaka są diagnozowani przypadkowo. Na przykład po prześwietleniu klatki piersiowej, zleconym z innego powodu, stwierdza się poszerzony cień śródpiersia (gdy węzły w śródpiersiu są powiększone z powodu zajęcia przez chłoniaka). Powiększone węzły chłonne można również uwidocznić za pomocą USG jamy brzusznej.

Jak wygląda proces diagnostyczny?

Decydującym dla diagnozy chłoniaka jest opis badania histopatologicznego węzła chłonnego. Jednak wysyłanie pacjenta do chirurga na biopsję cienkoigłową, zupełnie mija się z celem. Za pomocą tego badania zwykle nie sposób rozpoznać nowotworu, a tym bardziej chłoniaka. Postawienie wiarygodnej diagnozy chłoniaka opiera się na różnorodnych badaniach immunohistochemicznych, a do tego potrzebna jest większa ilość materiału. Dlatego lekarz POZ powinien chorego skierować do chirurga w celu wycięcia powiększonego węzła w całości, lub – w przypadku podejrzenia zmian w śródpiersiu – do torakochirurga. Jeśli powiększony węzeł znajduje się w jamie brzusznej, chirurg może posłużyć się metodą laparoskopii. Powiększonych chłoniakowo węzłów chłonnych, lub nacieczonych przez chłoniaka narządów, nie ma sensu wycinać doszczętnie. Takie postępowanie może trwale okaleczyć chorego (np. doszczętne wycięcie żołądka). Dlatego tak ważne jest stosowanie badania śródoperacyjnego podczas procedury chirurgicznej. Gdy badanie histopatologiczne pobranego materiału ustali rozpoznanie chłoniaka, chorego należy skierować do hematologa lub do onkologa.

Czy zielona karta i szybka ścieżka diagnostyczna poprawiła sytuację chorych?

Tak. Od lekarza POZ oczekujemy, że po wykonaniu diagnostyki wstępnej (bez szczegółowego określania stopnia zaawansowania choroby) skieruje pacjenta wraz z pobranym materiałem do specjalisty. Na ten pierwszy etap jest przewidziane 35 dni. Następnie pacjent trafia do onkologa (tu nie potrzeba skierowania), który powinien potwierdzić rozpoznanie. Jest to konieczne, gdyż chłoniaki z punktu widzenia patologa są skomplikowanymi jednostkami i czasami zdarzają się mylne diagnozy. Jednocześnie prowadzi się diagnostykę pogłębioną i ocenia zaawansowanie stanu chorobowego, w celu ustalenia zindywidualizowanego planu leczenia. Mamy na to 28 dni. Procedury te należy przeprowadzać energicznie, gdyż wiele rodzajów chłoniaków wymaga szybkiego, a nawet bardzo szybkiego rozpoczęcia leczenia. Kierujemy zatem chorego na tomografię komputerową (pakiet onkologiczny znacznie skrócił czas oczekiwania na to badanie) lub inne badania diagnostyczne (PET/TK).

Coraz częściej w przypadku chłoniaków musimy wykonywać badania cytogenetyczne. Potrzebne są one do ostatecznego potwierdzenia rozpoznania, również mogą dostarczyć nam informacje o rokowaniu i warunkować sposób leczenia. W tym celu musimy pobrać świeży materiał i często posługujemy się tu metodą cytometrii przepływowej, która za pomocą wielokrotnych nakłuć cienką igłą pozwala w ciągu kilku godzin potwierdzić/uzyskać pełne rozpoznanie. Jednocześnie pobrany świeży materiał może zostać przekazany do pracowni cytogenetycznej. Oczywiście podstawą rozpoznania chłoniaka jest nadal klasyczne badanie histopatologiczne, a cytometria pełni rolę pomocniczą. W ramach diagnostyki pogłębionej, w określonych przypadkach wykonuje się jeszcze badanie szpiku kostnego. Następnie organizowane jest konsylium (maksymalnie do 14 dni), które kwalifikuje pacjenta do leczenia. Dalej na rozpoczęcie terapii mamy kolejne 14 dni od konsylium.

Jak obecnie leczy się chłoniaki?

W przypadku chłoniaków z komórek B leczenie składa się z chemioterapii i immunoterapii, czyli stosuje się klasyczne cytostatyki oraz przeciwciała monoklonalne. W przypadku chłoniaków z komórek T, w tym także chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek, sytuacja jest nieco trudniejsza. Dysponujemy tu znacznie mniejszymi możliwościami terapeutycznymi, a przynajmniej tak było do niedawna. Dotychczas chłoniaki z komórek T leczyliśmy wyłącznie chemioterapią i nadal pozostaje ona metodą rutynową. Jako metodę pomocniczą w części przypadków stosuje się radioterapię. U chorych bez obciążeń internistycznych efekt leczenia pierwszoliniowego w pewnych sytuacjach utrwala się autotransplantacją komórek macierzystych szpiku. Trwają badania nad zastosowaniem w leczeniu chłoniaka anaplastycznego leku celowanego o nazwie kryzotynib. Natomiast duży postęp nastąpił wraz z zarejestrowaniem do leczenia tej choroby brentuximabu vedotin – koniugatu przeciwciała monoklonalnego i leku cytostatycznego.

Na czym polegał przełom związany z wprowadzeniem leku brentuximab vedotin?

Znając naturę chłoniaków, które przecież są nowotworami limfocytów, czyli komórek układu immunologicznego, należało się spodziewać, że immunoterapia będzie bardzo ważnym sposobem ich leczenia. To logiczne! Przeciwciało monoklonalne potrafi celnie eliminować komórki układu odpornościowego, oszczędzając pozostałe dzielące się komórki organizmu.

Brentuximab vedotin jest skuteczny w leczeniu chłoniaków, w których na powierzchni komórki nowotworowej znajduje się antygen CD30. Ten lek jest przeciwciałem, które zostało sprytnie skoniugowane z inhibitorem mikrotubuli – aurystyną E. Lek ten łączy się z antygenem CD30 na komórkach chłoniaka ALCL, po czym uwalnia do wnętrza komórki aurystynę E, która przenika do jądra. Substancja ta uniemożliwia komórce nowotworowej podział, gdyż niszczy wrzeciono mitotyczne, wyhamowuje cykl komórkowy, a finalnie zabija tę komórkę. Działa zatem jak celowany cytostatyk. Jednocześnie pewne ilości aurystyny przedostają się do mikrośrodowiska i wywierają efekt cytotoksyczny na sąsiadujące komórki nowotworowe.

Jakiej grupie pacjentów daje on nadzieję?

Brentuximab vedotin bardzo skutecznie działa w monoterapii chłoniaka ALCL. Jest wskazany w leczeniu nawrotowych lub pierwotnie opornych postaci tego nowotworu. Daje on 86 proc. odpowiedzi, w tym 59 proc. całkowitych remisji. Trzyletnie obserwacje wykazały, że poprawił on znacznie rokowania wśród chorych na nawrotową postać chłoniaka anaplastycznego: po terapii brentuximabem vedotin 63 proc. chorych przeżywa 3 lata i odsetek ten utrzymuje się w dalszym okresie obserwacji. Sugeruje to możliwość całkowitego wyleczenia zaawansowanej nawrotowej choroby nowotworowej u kilkudziesięciu procent chorych. W dodatku brentuximab vedotin jest dobrze tolerowany przez pacjentów i najczęściej nie wywołuje ciężkich działań niepożądanych. Lek ten daje nadzieję tym chorym, którzy mieli najgorsze rokowania, czyli doświadczyli niepowodzenia pierwszej linii leczenia.

Czy ten lek jest już zarejestrowany w Polsce?

Tak, EMEA (Europejska Agencja Leków) dopuściła do obrotu brentuximab vedotin na terenie Unii Europejskiej w październiku 2012 roku. Od 1 maja 2016 roku został on objęty finansowaniem przez NFZ w ramach Programu Lekowego „Leczenie opornych i nawrotowych postaci chłoniaków CD 30+”. To bardzo ważne, gdyż terapia brentuximabem vedotin, która u dużego procenta chorych powoduje remisje choroby, jest bardzo kosztowna (kilkaset tysięcy złotych dla jednego pacjenta).

Rozmawiała Marta Maruszczak