Pages Menu
Categories Menu
Immunologia precyzyjna  – sukcesy w onkologii

Immunologia precyzyjna – sukcesy w onkologii

Miniony rok 2015 został uznany przez ASCO rokiem sukcesu immunoterapii.

Do znaczących postępów w onkologii światowej zaliczono przeciwciała blokujące inhibitory odpowiedzi immunologicznej – układ PD-1 (programmed death)/PD-L1/2 (programmed death ligand), które odblokowują aktywność cytotoksycznych limfocytów T przeciw komórkom nowotworowym wykazującym swoiste cechy antygenowe. Skuteczność tej nowej klasy przeciwciał wykazano początkowo u chorych na zaawansowanego czerniaka, a następnie także u części chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca oraz u chorych na nawrotowego i opornego chłoniaka Hodgkina. Efekty terapeutyczne uzyskiwane z zastosowaniem tych przeciwciał znacznie przekraczają oczekiwania w tych grupach chorych obciążonych bardzo złym rokowaniem, a działania niepożądane są najczęściej umiarkowane.

Przeciwciała – zasadnicze elementy obronne układu odpornościowego, od chwili odkrycia ponad 125 lat temu były traktowane jako potencjalna „magiczna broń” (Zauberkugel, Paul Ehrlich, 1890) w walce z nowotworami, jednak dopiero po 1975 roku opracowano metody masowej produkcji przeciwciał monoklonalnych (zwierzęcych), a po 1988 roku wdrożono metody hybrydyzacji molekularnej immunoglobulin, które umożliwiły wytwarzanie przeciwciał o strukturze w przeważającej części ludzkiej, dzięki czemu stały się one zdolne nie tylko rozpoznawać antygeny związane z nowotworem, ale również angażować komórki układu odpornościowego człowieka do eliminacji komórek patologicznych. Pierwszym zarejestrowanym przeciwciałem monoklonalnym w onkologii był w 1997 roku rytuksymab, przeciwciało anty-CD20, które zrewolucjonizowało leczenie chorych na chłoniaki – nowotwory układu chłonnego. W ciągu zaledwie kilku lat okazało się, że dodanie przeciwciała do standardowej chemioterapii zwiększa szanse wyleczenia większości chłoniaków (wywodzących się z limfocytów B posiadających antygen CD20) w sposób nie tylko znamienny statystycznie, ale także istotny klinicznie.

Wkrótce pojawiły się przeciwciała przydatne w leczeniu innych chorób nowotworowych, np. trastuzumab, przeciwciało anty-HER2, które zwiększa skuteczność chemioterapii u części kobiet chorych na raka piersi i chorych na inne nowotwory (rak żołądka) wykazujące ekspresję receptora HER2.

Zarówno rytuksymab, jak i trastuzumab, reprezentują rodzaj przeciwciał tzw. wolnych, które działają bezpośrednio w ten sposób, że angażują komórki efektorowe układu odpornościowego (monocyty, granulocyty) do eliminacji nowotworu, często także układ dopełniacza oraz przerywają patologiczne szlaki sygnałowe wewnątrz komórki nowotworowej zależne od związanego przez przeciwciało receptora.

Dalsze blisko 20 lat badań podstawowych i klinicznych przyniosło kolejne postępy. Opracowano przeciwciało anty-CD20 nowej generacji o zwiększonej aktywności wobec nowotworów mniej podatnych, takich jak przewlekła białaczka limfocytowa – najczęściej występująca choroba nowotworowa układu limfoidalnego, możliwe do zastosowania także u osób starszych obciążonych chorobami współistniejącymi.

Od 2011 roku jest dopuszczone pierwsze przeciwciało – brentuksymab vedotin (anty-CD30), aktywne w leczeniu chłoniaka Hodgkina i chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek – nowotworów wykazujących ekspresję cząsteczki CD30. Racjonalne umiejscowienie przeciwciała anty-CD30 w algorytmie leczenia chłoniaka Hodgkina i chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek jest obecnie przedmiotem wielu badań klinicznych. Od niedawna wprowadzono w Polsce program lekowy umożliwiający stosowanie tego innowacyjnego leku także u pacjentów w Polsce – po blisko 5 latach od pierwszej rejestracji światowej.

Chłoniak Hodgkina (HL) wykazuje wyjątkową wśród nowotworów układu limfoidalnego podatność na przeciwciała blokujące układ kontrolny PD1/PDL1, L2. Badania genetyczne wykazały, że w HL występuje zwiększona ekspresja ligandów PD-L1 i PD-L2, wskazująca na genetycznie zdeterminowaną zależność biologiczną HL od szlaku PD1. Pierwsze badania kliniczne u pacjentów z nawrotowym i opornym HL po wielu liniach leczenia potwierdziły oczekiwania wynikające z przesłanek teoretycznych – większość pacjentów uzyskało długotrwałą poprawę.

Do głównych celów prowadzonych obecnie badań klinicznych nad zastosowaniem przeciwciał blokujących u chorych na chłoniaki należy – obok oceny bezpieczeństwa, zdefiniowanie biomarkerów, które pozwolą na racjonalne kwalifikowanie chorych do leczenia. Ponieważ większość odpowiedzi u chorych na chłoniaki ma charakter częściowy, konieczne jest również zbadanie optymalnych kombinacji z innymi aktywnymi lekami, w tym przeciwciałami, inhibitorami innych szlaków molekularnych oraz cytostatykami, w celu poprawy jakości uzyskiwanych remisji choroby.

Bardzo obiecujące wyniki uzyskano z zastosowaniem przeciwciała dwuswoistego anty-CD3/anty-CD19 – blinatumomab (BiTE, bispecific T-cell engaging antibody) u chorych na nawrotową ostrą białaczkę limfoblastyczną linii B-komórkowej (CD19+). Nawrót białaczki jest obciążony bardzo złym rokowaniem i długotrwałe przeżycie wynosi w tej sytuacji mniej niż 5 proc. Blinatumomab jest konstruktem chimerowym dwóch pojedynczych łańcuchów immunogobuliny, z których jeden fragment wiąże antygen CD3 zdrowych limfocytów T, a drugi, antygen CD19 komórek białaczkowych. Połączenie obu punktów uchwytu przez jedną cząsteczkę przeciwciała powoduje aktywację limfocyta T i efekt cytotoksyczny wobec uchwyconej przez fragment anty-CD19 komórki białaczkowej. Dotychczasowe badania kliniczne wykazały bardzo wysoką aktywność tego zaawansowanego przeciwciała u chorych na nawrotową i oporną postać białaczki ALL.

Do przełomowych osiągnięć w leczeniu szpiczaka plazmocytowego należy zaliczyć zarejestrowanie pod koniec 2015 roku (Food and Drug Administration, USA) pierwszych dwóch przeciwciał monoklonalnych: daratumumab (anty-CD38) i elotuzumab (anty-SLAMF7), które wykazują wysoką aktywność w przypadkach choroby nawrotowej i opornej na inne metody leczenia. Są to pierwsze, wysoce aktywne przeciwciała zarejestrowane do leczenia chorych na szpiczaka.

Jedną z bardziej zaawansowanych technologicznie metod immunoterapii jest przekształcenie własnych limfocytów T pacjenta w komórki chimerowe wyposażone w receptor antygenu obecnego na komórkach nowotworowych (CAR – chimeric antigen receptor T cells). Procedura jest wykonywana poza ustrojem po wyizolowaniu limfocytów z krwi obwodowej pacjenta przy pomocy separatora komórkowego i polega na wprowadzeniu uprzednio zsyntetyzowanego konstruktu genowego do limfocytów T przy pomocy nośnika wirusowego. Konstrukt po zintegrowaniu z genomem limfocyta T koduje receptor na powierzchni komórki (obecnie jest to najczęściej receptor dla antygenu CD19 obecnego na większości komórek nowotworowych chłoniaków i białaczek z komórek B).

Wytworzone w ten sposób i powielone poza ustrojem komórki CAR są następnie przetaczane zwrotnie pacjentowi. Po zagnieżdżeniu się w organizmie pacjenta rozpoczynają one aktywność cytotoksyczną wobec komórek nowotworu zgodnie z nadaną im in vitro swoistością. Pierwsze badania kliniczne u chorych na oporne białaczki i chłoniaki są bardzo obiecujące. Chorzy, u których wyczerpano już możliwości racjonalnego leczenia, uzyskują remisję choroby, zazwyczaj długotrwałą, ponieważ chimerowe limfocyty T przeżywają i realizują swoją funkcję terapeutyczną w organizmie pacjenta przez wiele miesięcy.

Jednym z najnowszych osiągnięć w dziedzinie immunotrapii z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych jest prezentowane przed kilkoma dniami na zjeździe ASCO (American Society of Clinical Oncology) przeciwciało humanizowane anty-GD2 (anty-dwusialogangliozydowe), które w skojarzeniu z chemioterapią standardową podwaja jej skuteczność u młodych chorych na nerwiaka płodowego (neuroblastoma).

Ten krótki przegląd osiągnięć współczesnej immunoterapii wskazuje, że dzięki wielkim postępom nauki, przede wszystkim genetyki i immunologii oraz dzięki osiągnięciom technologicznym i przemysłowym, immunoterapia przeciwnowotworowa zbliża się do ideału medycyny precyzyjnej polegającej na stosowaniu czynników terapeutycznych działających wybiórczo na mechanizmy podtrzymujące patologiczne komórki, zamiast na wszystkie komórki organizmu, zdrowe i chore, jak to się dzieje w przypadku konwencjonalnej chemioterapii.

Immunoterapia daje obecnie nową szansę chorym na nowotwory, które dotychczas były poza zasięgiem racjonalnego leczenia farmakologicznego, a w przypadku kilku chorób nowotworowych przyczyniła się do znacznego zwiększenia skuteczności leczenia.

W Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie prowadzone są liczne badania kliniczne nad nowymi przeciwciałami w zastosowaniu do rozpoznań chorób nowotworowych, które stanowią znaczną część wszystkich zachorowań, takich, jak rak płuca, rak piersi, chłoniaki, czerniak, rak jelita grubego.

Komentarz

Warto inwestować w tą dziedzinę wiedzy

red. Artur Wolski | Polskie Radio

Jest takie powiedzenie, że nadzieja umiera ostatnia. I ta sentencja doskonale wpisuje się w dziedzinę medycyny, jaką jest immunologia precyzyjna. Dlaczego? Pojawia się bowiem szansa na uratowanie życia tym, którzy do tej pory walkę o życie przegrywali, a i medycyna zmuszona była kapitulować, wywieszając białą flagę. Traciliśmy wiele istnień z powodu czerniaka, raka płuca drobnokomórkowego – opornego na leczenie farmakologiczne czy różnych grup chłoniaków. Ale pojawia się immunologia precyzyjna – interdyscyplinarna dziedzina bazująca m.in. na inżynierii genetycznej i biologii molekularnej.

Dziś już organizmowi nie wystarcza do walki z patogenami odporność naturalna i nabyta np. dzięki szczepieniom.

Immunologia precyzyjna pozwala stworzyć cząsteczki, które mogą zniszczyć konkretny patogen.

Przepis na ten skuteczny „pocisk” trafiający do celu jest prosty: do własnych limfocytów wszczepiamy specjalnie dobrane geny. Tę czynność wykonujemy poza ustrojem osoby chorej. W wyniku tego zabiegu limfocyt otrzymuje specyficzny receptor, pozwalający rozpoznać i połączyć się z patogenem – intruzem. Ten uścisk śmierci dla patogenu oznacza wyrok: musisz zginąć! I tak się dzieje! Nauczyliśmy się więc edukować limfocyty i programować je do walki ze złem.

Terapia immunologii precyzyjnej jest szansą szczególnie dla ludzi młodych np. z rozpoznanym chłoniakiem Hodgkina, gdzie na 100 chorych do tej pory 20 umierało z powodu nieskutecznej terapii.
Ale jak w każdej czarze szczęścia jest też kropla goryczy, którą jest dostępność tej terapii w powszechnym leczeniu. I dlatego zainwestowane pieniądze w rozwój tej dziedziny wiedzy, które otworzą bramę dostępności terapii, będą jedną z najlepszych lokat długoterminowych, jakie człowiek mógł zrobić.

Piśmiennictwo
1.     Dizon D.S., Krilov L, Cohen E. i wsp.: Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2016; 34: 987-1011.
2.    Kaufman H.L.: Precision immunolgy: the promise of immunotherapy for the treatment of cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 1315-1317.

Immunologia precyzyjna – sukcesy w onkologii
Rate this post