Brentuximab vedotin w terapii chłoniaków CD30+

Brentuximab vedotin okazał się być niezwykle skuteczny w populacji chorych o wyjątkowo złym rokowaniu. Wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych do terapii chłoniaków złośliwych w istotny sposób poprawiło wyniki leczenia. Obecnie stały się one integralną częścią leczenia chłoniaków B-komórkowych.

Ogromną zaletą tego typu leczenia jest jego ukierunkowanie na komórki nowotworowe, z jednoczesnym niewielkim wpływem na zdrowe tkanki. Skutkiem tego jest zwykle niewielka toksyczność i dobra tolerancja leczenia. Przeciwchłoniakowe działanie przeciwciał opiera się na trzech zasadniczych mechanizmach: cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, cytotoksyczności zależnej od przeciwciał oraz bezpośredniego indukowania apoptozy. W celu zwiększenia skuteczności przeciwnowotworowej przeciwciał monoklonalnych podejmowane są próby ich koniugowania z radioizotopami lub toksynami. Jeszcze do niedawna terapie przeciwciałami monoklonalnymi kończyły się sukcesem wyłącznie u pacjentów z chłoniakami B-komórkowymi z obecnością antygenu CD20.

Chłoniak Hodgkina – stały postęp w leczeniu

Chłoniak Hodgkina (ang. Hodgkin’s lymphoma, HL) jest relatywnie rzadkim nowotworem układu chłonnego, który charakteryzuje się tym, że zajmuje głównie węzły chłonne, rzadziej natomiast obiera lokalizację pozawęzłową. W obrazie histologicznym zwraca uwagę obecność olbrzymich komórek o wielopłatowym jądrze (R-S). Choroba wykazuje dwa szczyty zachorowań. Pierwszy jest pomiędzy 20. a 30. rokiem życia, natomiast drugi po ukończeniu 50 r.ż.

Chłoniak Hodgkina jest schorzeniem o wysokim odsetku wyleczeń. W terapii stosuje się polichemioterapię (zwykle ABVD), niekiedy w skojarzeniu z radioterapią. Pomimo osiągnięcia znacznego postępu, u około 10 proc. pacjentów w zaawansowanych stadiach nie osiąga się całkowitej remisji, a u 20-30 proc. chorych, u których początkowo uzyskano odpowiedź na leczenie, po pewnym czasie dochodzi do nawrotu choroby.

Megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (ang. autologous stem cell transplantation, ASCT) jest standardem postępowania w nawrotowej/opornej postaci HL. Ta metoda leczenia pozwala na uzyskanie trwałych odpowiedzi u około połowy chorych, obarczona jest jednak znaczną toksycznością. Do negatywnych czynników rokowniczych u chorych nawrotowych/opornych przed rozpoczęciem terapii ASCT zalicza się m.in.: wznowę w czasie krótszym niż 12 miesięcy, stadium III/IV według Ann Arbor w nawrocie oraz wznowę w miejscach uprzednio naświetlanych. Szczególnie źle rokującą grupą są natomiast pacjenci pierwotnie oporni na chemioterapię. W ostatnich latach podkreśla się ważną rolę PET w prognozowaniu i ocenie skuteczności leczenia zarówno I linii, jak i po chemioterapii ratunkowej. Allotransplantacja szpiku u chorych na HL pozostaje przedmiotem kontrowersji.

ALK dodatnie i ujemne

Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ang. Anaplastic large cell lymphoma, ALCL) jest chłoniakiem T-komórkowym, który stanowi ok. 3 proc. wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Według obecnej klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), chłoniaki anaplastyczne z dużych komórek: ALK+ i ALK- stanowią odrębne jednostki patomorfologiczne. Cechą różnicującą jest obecność translokacji t(2;5)(p23;q35) powodująca fuzję genu ALK i genu nukleofosminy NPM genu ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase) z ekspresją białka ALK. Często wymaga różnicowania z innymi chłoniakami CD30+, szczególnie z chłoniakiem Hodgkina.

W 60-85 proc. przypadków to chłoniaki anaplastyczne ALK(+), które są rozpoznawane głównie u młodych mężczyzn. Chłoniaki anaplastyczne ALK(-) dotyczą zwykle starszych pacjentów. W przeciwieństwie do wariantu skórnego, systemowy ALCL cechuje się agresywnym przebiegiem klinicznym z częstą lokalizacją pozawęzłową. W terapii ALCL najczęściej stosowane są programy chemioterapii analogiczne do terapii w agresywnych chłoniakach B-komórkowych, np. CHOP, CHOEP, HyperCVAD, EPOCH. Odsetek 5-letnich przeżyć w chłoniaku ALK(+) sięga 80 proc. Wyniki leczenia są gorsze w przypadkach ALK ujemnych, co może być związane ze starszym wiekiem chorych.

Leczenie postaci nawrotowych i opornych chłoniaka anaplastycznego jest trudne. Jednym z nielicznych leków wykazujących aktywność w takich sytuacjach jest pralatrexate (ORR 35%). U młodszych pacjentów podejmowane są także próby allotransplantacji.

Antygen CD30 należy do rodziny receptorów czynnika martwicy guza (TNF). Jego funkcja nie do końca jest poznana. Uważa się, że bierze on udział w aktywacji czynnika jądrowego kappa B (NFkappa B). Ekspresja antygenu CD30 jest niska na zdrowych komórkach i pojawia się zwykle na aktywowanych przez infekcję wirusową limfocytach B i T, natomiast jest bardzo wysoka na komórkach nowotworowych HL i ALCL. Stąd też antygen CD30 stanowi dobry cel dla przeciwciał monoklonalnych. Dotychczasowe próby z przeciwciałami antyCD30 w tych dwóch typach chłoniaków były jednak rozczarowujące. Przełom nastąpił dopiero po skoniugowaniu przeciwciała antyCD30 z lekiem cytotoksycznym.

Brentuximab vedotin (Adcetris, SGN-35)

Brentuximab vedotin jest obiecującym przeciwciałem chimerowym antyCD30, stosowanym w leczeniu HL i chłoniaków T-komórkowych CD30(+), powiązanym kowalencyjnie z inhibitorem mikrotubuli auristatyną E jednometylowaną. Mechanizm przeciwnowotworowego działania Brentuximabu vedotin nie jest do końca poznany. Przeciwciało po związaniu z komórką antyCD30(+) ulega internalizacji prowadząc do zahamowania cyklu komórkowego. Następnie niewielkie ilości auristatyny przedostają się do mikrośrodowiska, wywierając efekt cytotoksyczny na okoliczne komórki. Skuteczność Brentuximabu vedotin, zarówno w postaciach nawrotowych/opornych chłoniaka Hodgkina, jak i w ALCL, została potwierdzona w dwóch badaniach II fazy. W pierwszym do badania włączono 102 chorych z nawrotowym/opornym HL po niepowodzeniu megachemioterapii z ASCT. Mediana wieku wynosiła 31 lat (15-77), a mediana poprzednich linii leczenia poza przeszczepieniem 3,5 (1-13). U 71 proc. chorych stwierdzono źle rokującą oporną postać choroby. Po zastosowaniu brentuximabu ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 75 proc., a całkowitych remisji (CR) 34 proc. U chorych z CR nie osiągnięto mediany trwania odpowiedzi. Tak więc brentuximab vedotin okazał się być niezwykle skuteczny w populacji chorych o wyjątkowo złym rokowaniu.

W badaniu dotyczącym chłoniaka anaplastycznego, lek podano 58 pacjentom z nawrotową/ oporną postacią choroby. Mediana wieku chorych to 52 lata (14‑76), a mediana poprzednich linii leczenia wynosiła 2. Większość chorych (72 proc.) stanowili pacjenci ALK(-). Ogólny odsetek odpowiedzi po Brentuximab vedotin wynosił 86 proc., a CR 53 proc. Co istotne, w obu typach chłoniaków możliwa jest także reterapia u chorych, którzy uzyskali dobry efekt po brentuximabie.

Najistotniejsze działania niepożądane brentuximabu to neuropatia i cytopenia. Neuropatię obwodową, prawdopodobnie związaną z działaniem auristatyny, obserwowano u ok. 30 proc. chorych. Ponadto pojawiły się pojedyncze doniesienia o zgonach w przebiegu postępującej wieloogniskowej encefalopatii związanej z reaktywacją wirusa JC u chorych otrzymujących brentuximab. Były to osoby, u których stosowano wcześniej kilka linii chemioterapii.

Brentuximab vedotin – badania skuteczności

Wyniki z przedstawionych badań stały się podstawą rejestracji leku brentuximabu w USA, a ostatnio także w Unii Europejskiej. Brentuximab vedotin może być stosowany po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, o ile ASCT nie stanowi opcji leczenia. Ponadto brentuximab jest wskazany w leczeniu nawrotowych lub opornych postaci systemowego chłoniaka anaplastycznego.

Ostatnio Younes i wsp. przedstawili wyniki badania I fazy, w którym stwierdzano poziom bezpieczeństwa i aktywności przeciwnowotworowej brentuximabu w skojarzeniu z ABVD lub z AVD u chorych z rozpoznanym de novo zaawansowanym HL. Leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Osiągnięto maksymalną zaplanowaną dawkę 1,2 mg/kg. Wśród działań niepożądanych dominowały toksyczność hematologiczna oraz neuropatia i zmęczenie. W grupie otrzymujących brentuximab z ABVD (n 25) toksyczność płucna, będąca powodem odstawienia bleomycyny, wystąpiła u 40 proc. chorych. Oceny PET po drugim cyklu leczenia dokonano u 37 chorych, spośród których u 36 uzyskano wynik ujemny. Dotychczas wszyscy pacjenci w grupie ABVD, którzy zakończyli leczenie osiągnęli CR. Autorzy nie zalecają jednak kojarzenia brentuximabu z bleomycyną z uwagi na wyższą niż w historycznej grupie kontrolnej, leczonej samym ABVD, toksyczność płucną. W grupie leczonej brentuximabem z AVD nie obserwowano powikłań płucnych.

Podejmowane są także próby stosowania tego leku w innych nowotworowych CD30+, m.in. w chłoniakach skórnych, w chłoniakach z komórek NK oraz w guzach litych, a także w zapobieganiu i leczeniu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po allotransplantacji szpiku kostnego.

Brentuximab vedotin cechuje się wysoką aktywnością przeciwnowotworową w nawrotowych i opornych postaciach chłoniaków Hodgkina i anaplastycznego CD30+. Lek ten stanowi istotny postęp w terapii tych chłoniaków i stwarza nadzieję na poprawę wybitnie niekorzystnych wyników leczenia w grupie chorych w fazie nawrotu lub z pierwotną opornością. Jednocześnie jego niewielka toksyczność sprawia, iż należy się spodziewać, że znajdzie on zastosowanie w terapii skojarzonej we wcześniejszych liniach leczenia.

tekst dr hab. n. med. Tomasz Wróbel
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku UM we Wrocławiu