Czekamy na nowe leki

Rozmowa z dr. hab. n. med. Wojciechem Jurczakiem, hematologiem, specjalistą chorób wewnętrznych z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Jaką grupą nowotworów są chłoniaki?

Chłoniaki to bardzo różnorodna grupa chorób przebiegająca z zajęciem węzłów chłonnych, szpiku, naciekami okolic pozawęzłowych. Pod względem ilości przypadków to szósty nowotwór. Do grupy chłoniaków należy także przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak Hodgkina czy szpiczak mnogi. Ponad połowa przypadków chłoniaków to choroby przewlekłe, gdzie kolejne wznowy są wpisane w naturalną historię choroby, a samo rozpoznanie nie stanowi bezpośredniego zagrożenia życia. Można je porównywać z cukrzycą czy przewlekłymi chorobami serca. Chory przez wiele lat może żyć z chłoniakiem, a celem leczenia nie jest wyleczenie pacjenta, tylko utrzymanie go w dobrym komforcie życia, w pełni sprawnego zawodowo, tak by po latach zmarł z chłoniakiem, a nie na chłoniaka. Druga grupa chłoniaków to np. chłoniak rozlany z dużych komórek B i chłoniak Hodgkina – te chcemy „wyrwać z korzeniami”, co w większości przypadków nam się udaje. A trzecia grupa to chłoniaki źle rokujące, jak szpiczak mnogi, chłoniak z komórek płaszcza czy większość chłoniaków z komórek T. Rokowanie u tych pacjentów jest znacząco niepewne.

Czym różnią się chłoniaki ziarnicze od nieziarniczych, czyli Hodgkinowskie od nie-Hodgkinowskich?

Taki podział to już historia. Nawet część przypadków chłoniaków Hodgkina, które zostały opisane w pierwszej pracy przez Thomasa Hodgkina, uznano by według dzisiejszych klasyfikacji za chłoniaki nie-Hodgkinowskie. Chłoniak Hodgkina, w przeciwieństwie do większości chłoniaków nieziarniczych, jest chorobą osób młodych, najczęściej chorują na niego 20-30-latkowie, rzadziej obserwujemy go u osób starszych. Jego pojawienie może być zależne od infekcji wirusem Epsteina-Barra.

Chłoniak Hodgkina jest wrażliwy na radioterapię, ma też nieco inny przebieg od pozostałych chłoniaków: poszczególne węzły chłonne są zajmowane kolejno, jeden po drugim, niemal z zachowaniem ciągłości anatomicznej. Dlatego często, pomimo dużej masy guza, chłoniak Hodgkina jest rozpoznawany jako proces zlokalizowany, co pozwala na skuteczną konsolidację z zastosowaniem radioterapii. Chemio- i radioterapia pozwala na wyleczenie 9 chorych na 10, włączając w to przypadki z dużą masą guza i burzliwymi objawami ogólnymi przy rozpoznaniu. Jego odpowiednikiem w chłoniakach nieziarniczych jest chłoniak rozlany z dużych komórek B. O dużym podobieństwie świadczy choćby to, że w klasyfikacji WHO stworzono nawet specjalną jednostkę: chłoniak nieklasyfikowany pomiędzy chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B a chłoniakiem Hodgkina. W przypadku chłoniaka rozlanego z dużych komórek B typowy pacjent to jednak 60-70-latek, cierpiący na liczne choroby towarzyszące. Choć mamy do dyspozycji przeciwciała monoklonalne, których zastosowanie zwiększa znacząco skuteczność chemioterapii, wyleczyć potrafimy jedynie 6-7 chorych na każde 10 przypadków.

Można więc w inny sposób sklasyfikować chłoniaki?

O wiele praktyczniejszym jest więc podział chłoniaków na podtypy o dużej dynamice, które dzięki chemioterapii i immunoterapii udaje nam się w dużej mierze wyleczyć, i chłoniaki indolentne, które choć nieuleczalne, pozwalają żyć wiele lat. W procesach o dużej dynamice wznowa choroby jest zawsze wyzwaniem wymagającym od nas stosowania intensywnej chemioterapii, często z przeszczepem komórek macierzystych. Kolejne wznowy w chłoniakach indolentnych rzadko oznaczają oporność procesu, skuteczne bywa wręcz powtórzenie wcześniej stosowanych schematów chemioterapii. Leczenie można odroczyć do momentu pojawienia się uciążliwych w życiu codziennym objawów.

W chłoniaku rozlanym z dużych komórek B dodatnie przeciwciał monoklonalnych doprowadziło do poprawy wyników leczenia: zarówno ilość odpowiedzi, jak również liczba chorych, którzy żyją bez wznowy po 5 latach, wzrosła o około 20 proc. To tak same nadzieje w chłoniaku Hodgkina może dawać wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych, choć z racji dobrego rokowania o podobnym wzroście skuteczności nie może być oczywiście mowy. W ostatnich latach udało się stworzyć przeciwciało o nieco innym mechanizmie działania niż rytuksymab, czyli przeciwciało anty CD20 stosowane w chłoniakach nieziarniczych z komórek B. W przypadku chłoniaka Hodgkina jest to brentuximab vedotin, przeciwciało sprzężne z toksyną komórkową. Rytuksymab, łącząc się z komórkami chłoniaka współdziała w ich niszczeniu, wykorzystując układ immunologiczny lub nasilając działanie chemioterapii. Brentuximab vedotin przenika do wnętrza komórki nowotworowej, a uwolniona toksyna doprowadza do jej zniszczenia.

Brentuximab stosuje się tylko u pacjentów którzy nie uzyskali poprawy w pierwszych liniach leczenia?

Brentuximab jest zarejestrowany do przypadków nawrotowych i opornych. Leczenie wznowy/ oporności w chłoniaku Hodgkina polega na intensyfikacji leczenia, często ze wsparciem komórek macierzystych („przeszczepem szpiku”). To bardzo skuteczne postępowanie – przypadki oporności są rzadkie. Każdy z nich to tragiczna historia, zwykle młodego człowieka, u którego pomimo stosowania kolejnych, coraz silniej działających cytostatyków, nie jesteśmy w stanie uzyskać trwałej remisji. Brentuximab przełamuje tę oporność, pozwala w monoterapii, bez skojarzenia z cytostatykami, uzyskać całkowitą odpowiedź w ponad 30 proc. przypadków, a częściową – choć niestety okresową regresję zmian – u większości chorych.

Toczą się obecnie badania kliniczne nad jego zastosowaniem w skojarzeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. W Krakowie poddaliśmy takiemu leczeniu 42 chorych, na całym świecie – ponad 1200. Wyniki tego badania będą znane w najbliższych latach.

Czyli obecnie brentuximab jest dla tych 10 proc. pacjentów, którym nie pomagały dotychczasowe terapie?

Tak, to są wskazania rejestracyjne. Do tej pory ci pacjenci byli leczeni wyłącznie w sposób paliatywny, przy pomocy chemioterapii podawanej w niższych dawkach, praktycznie do końca życia. Skuteczność takiego postępowania nie była wysoka.

Część pacjentów ma szansę wyleczenia po poddaniu allogenicznemu przeszczepieniu szpiku. Przeszczep allogeniczny jest jak „wysiewanie ziaren na zaorane pole”. Żeby spodziewać się skuteczności przeszczepu, musimy dać czas komórkom odpornościowym. Przeszczep allogeniczny zaczyna działać w 5-6 miesięcy po przeszczepie, gdy w pełni rozwinie się „reakcja przeszczep przeciwko chłoniakowi”. Dlatego wcześniej musimy na tyle zmniejszyć masę guza, by nie doszło w tym czasie do kolejnej wznowy choroby. W Polsce, mamy ograniczoną możliwość stosowania brentuximabu poza badaniami klinicznymi musi on być finansowany przez prywatne fundacje albo przez samego pacjenta. Rzadko stać nas na jego zastosowanie zgodnie ze standardem (do 16 dawek leku). Zwykle podajemy 3-4 dawki, często w skojarzeniu z chemioterapią, kwalifikując następnie chorych do przeszczepu allogenicznego. Liczymy na to, że takie postępowanie powstrzyma rozwój choroby w okresie niezbędnym do rozwinięcia reakcji przeszczep przeciw chłoniakowi. Takie postępowanie nie jest jednak zgodne z rejestracją leku. Opiera się na dużym doświadczeniu ośrodków przeszczepowych i… na mizerii naszej ochrony zdrowia.

Jaka jest efektywność takiego leczenia?

Bardzo trudno się o tym wypowiadać, to nie są to badania kliniczne. Możemy mówić o efektywnym przeszczepieniu u co trzeciego pacjenta. Co trzeci pacjent poddany tej metodzie leczenia ma więc szansę na wyleczenie w sposób trwały.

Można mówić w tej fazie nawrotowej choroby o wyleczeniu w sposób trwały?

Tak. Aktywność przeszczepu rośnie z czasem. Im dłużej komórki układu immunologicznego są w organizmie, tym lepiej działają, tym bardziej efektywnie i skutecznie niszczą komórki nowotworowe.

Jedna dawka brentuximabu to dla kobiety koszt około 30 tys. zł , dla mężczyzny – 45-60 tys. zł (dawka zależy od wagi ciała). Standardem jest podawanie do 16 dawek leku. Ponieważ jest on finansowany z prywatnych źródeł, rzadko możemy w Polsce podać tyle dawek. Z drugiej strony są doniesienia o większej stateczności stosowania brentuximabu łącznie z chemoterapią – i to staramy się robić. Jest to postępowanie wymuszone brakiem dostępności i finansowania leku w ramach NFZ. Na pewno taka terapia nie może stanowić podstawy nowego standardu.

Czyli brak środków finansowych wymusza szukanie nowych szans dla pacjentów?

Najgorsza sytuacja dla lekarza jest wtedy, gdy ustawodawca pozwala stosować lek we wszystkich sytuacjach, a brakuje na to pieniędzy. Jak koszmar pamiętamy poprzedni okres, kiedy nie było żadnych regulacji, większość nowoczesnych terapii była teoretycznie dostępna, ale brakowało pieniędzy i lekarz musiał wybrać jednego pacjenta na 5 czy 10, któremu poda lek. Taka sytuacja była niewłaściwa, bardzo obciążająca dla lekarzy i korupcjogenna. Obecna sytuacja jest uczciwsza. Może Polski na te leki nie stać? Dam przykład: w przewlekłej białaczce szpikowej leki o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania zupełnie zmieniły sposób postępowania. Inhibitory kinaz, jak Glivec i jego pochodne, doprowadziły do sytuacji, w której rzadko poddajemy chorych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku, co było wcześniej jedyną szansą na wyleczenie procesu. Jednak pacjenci z PBS to około 5 proc. chorych leczonych w naszej Klinice Hematologii w Krakowie, a wydajemy na nich połowę środków, które mamy na leczenie wszystkich chorych. Jeśli weźmiemy pod uwagę, że chłoniaki to około 80 proc. naszych chorych, a obecnie już 20 proc. pacjentów, a w niedalekiej przyszłości 40 proc. powinno być leczonych lekami o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, takimi jak brentuximab, lenalidomid, ibrutynib czy idelalisib, to oznaczałoby, że budżet na hematologię musiałby skokowo wzrosnąć 4-8 razy. Z jednej strony więc cieszymy się z tej lawiny nowych cząsteczek i z rozwoju medycyny, z drugiej strony trzy lata temu mogliśmy mówić pacjentom, że są leczeni według najnowszych światowych standardów. Dziś wszystkie nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, nie są w Polsce refundowane.

Jak wielu pacjentów, którzy dowiadują się, że brentuximab jest dla nich jedyną szansą na życie, próbuje na własną rękę zdobyć niezbędne środki? I jak wielu rezygnuje, nie wierząc, że uzbiera taką sumę?

Dotknęła pani ważnego tematu: co można i co należy mówić pacjentom. Nie mamy żadnych wzorców, jak się zachować takich sytuacjach. Jeśli wiem, że jakieś leczenie zmienia w sposób istotny rokowanie pacjenta, a kosztuje 100 czy 200 tys. zł, to informuję o tym chorego. Podobnie jeśli ktoś z mojej rodziny byłby chory, to oczekiwałbym takiej informacji.

Co jednak zrobić, gdy lek kosztuje 30-40 tys. zł miesięcznie, a zaleca się go stosować do końca życia? W przypadku brentuximabu vedotin całość leczenia zamyka się w kilku-, kilkunastu miesiącach. Mimo to sfinansowanie leczenia z prywatnych środków chorego jest bardzo trudne, a najczęściej niemożliwe. Typowy pacjent ma 20-30 lat, na co dzień korzysta z sieci, posiada wszystkie informacje o lekach przełamujących oporność ziarnicy. Zwykle to nie my informujemy pacjentów, tylko oni pytają nas, jaka jest możliwość leczenia brentuximabem. Nie ułatwia to jednak odpowiedzi na ich pytania i nie łagodzi reakcji pacjentów, gdy dowiadują się, ile to leczenie kosztuje. Jednak część chorych podejmuje próbę leczenia.

Czy poza brentuximabem są w tej chwili inne leki w leczeniu nawrotowego chłoniaka Hodgkina?

W tej chwili nowe leki są w trakcie badań klinicznych, m.in. inhibitory PD1. Tylko proszę zauważyć: są to leki jeszcze w badaniach, w odróżnieniu od nich brentuximab jest standardowym postępowaniem, już zarejestrowanym do leczenia opornej ziarnicy. Wstępne wyniki badań klinicznych wskazują, że takie leki, jak np. nivolumab, być może staną się szansą dla tych chorych, którzy mają wznowę po przeszczepie i brentuximabie.

Powstaje dużo nowych leków, ale jeszcze długo nie będą dostępne dla chorych?

Tak, jest jednak duża różnica między nowymi lekami wprowadzonymi w leczeniu guzów litych w onkologii a nowymi lekami w leczeniu chłoniaków. W onkologii leki rejestrowano, gdy wydłużały życie wolne od choroby o kilka miesięcy, bez wpływu na przeżycia całkowite. W przypadku nowych leków w chłoniakach przeżycia bez wznowy procesów są wydłużone 2-4 razy, wydłuża się też życie chorych. To zupełnie inna jakość leczenia. Nowe leki zmienią nasze postępowanie, podobnie jak wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych 20 lat temu zmieniło leczenie chłoniaków B-komórkowych.

Nowe leki są jednak drogie, stąd wciąż czekamy na ich refundację. O tym problemie trzeba mówić: potrzebna jest większa świadomość społeczna, która z czasem przełoży się ich refundację. To przecież my, jako społeczeństwo, decydujemy, co chcemy, żeby było opłacane z naszych pieniędzy, a co nie. Podam przykład Anglii, gdzie w latach 50. dializoterapia była niedostępna, jeśli niewydolność nerek była spowodowana cukrzycą. Czyli połowa pacjentów nie miała refundowanej dializy. Równie dobrze można było powiedzieć, że dializoterapia jest dostępna dla urodzonych w dni nieparzyste. Jednak nawet najbardziej absurdalny przepis jest lepszy od jego braku, bo na przepisy mamy wpływ my wszyscy, poprzez osoby, których wybraliśmy jako posłów. To my, jako płacący składki, musimy decydować, w jaki sposób chcemy, by były wykorzystane. Nie ma innej drogi do podjęcia decyzji, który lek ma być refundowany, a który nie.

Obecnie jest prowadzonych wiele badań klinicznych, które pozwalają na dostęp do nowych leków: tych zarejestrowanych i tych, które dopiero są w trakcie badań. Możemy szczycić się tym, że w Krakowie, w Małopolskim Centrum Medycznym jest jeden z największych w Polsce ośrodków badań klinicznych. Do wszystkich nowo wprowadzanych leków nasi chorzy mieli dostęp. Jesteśmy – bądź będziemy – współautorami rejestracji pięciu spośród sześciu leków, które zostały ostatnio zarejestrowane w terapii chłoniaków. Badania kliniczne drugiej i trzeciej fazy to kontrolowany sposób dostępu do nowoczesnych leków, które w dodatku uczymy się wykorzystywać w optymalny sposób.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz