Diagnostyka molekularna niezbędna w terapii raka płuca

Rozmowa z pulmonologiem, prof. dr. hab. n. med. Adamem Antczakiem, kierownikiem Kliniki pulmonologii Ogólnej i Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Panie Profesorze, jak to jest, że rak płuca wciąż pozostaje najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów onkologicznych, a Polska, według raportu „Obraz raka płuca w Polsce”, opracowanego w 2016 roku przez HealthQuest, zajmuje jedno z ostatnich miejsc w Europie, tak pod względem zachorowalności, jak i umieralności. I to mimo coraz nowocześniejszych terapii, doskonalszych metod diagnostycznych.

Na ten dramatyczny obraz składa się wiele przyczyn. Po pierwsze chorzy zgłaszają się do lekarza późno, kiedy nowotwór jest już miejscowo zaawansowany lub rozsiany. A późna zgłaszalność wynika stąd, że późno pojawiają się objawy. Na dodatek, nawet jeśli już się pojawią, u palaczy mogą nie wywoływać żadnych podejrzeń. Im się wydaje, że kaszel, duszność, nawracające zapalenia dróg oddechowych, bóle stawowe czy mięśniowe wynikają z samego faktu palenia papierosów i nie są groźne. Także w sytuacji, gdy kaszel zmienia swój charakter, gdy objawy się nasilają, spada masa ciała, podwyższa się temperatura ciała, co powinno natychmiast skłonić do wizyty u lekarza, dla wielu chorych jeszcze nie jest niepokojącym sygnałem.
Inna sprawa to czujność lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, do którego chory trafia w pierwszej kolejności. Lekarz powinien od razu skierować na diagnostykę obrazową, na początek na wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej. To nie zawsze ma miejsce. Ponad dwadzieścia lat temu zrezygnowaliśmy z obowiązkowych badań, które nie miały uzasadnienia, nie badań przesiewowych w kierunku raka płuca. Przez to dalsza, już bardziej ukierunkowana diagnostyka się opóźnia, a choroba w tym czasie postępuje.

Dalsza diagnostyka leży w rękach pulmonologa?

O ile lekarz pierwszego kontaktu może dopiero podejrzewać, to pulmonolog wie, jak dalej postępować z pacjentem. Zbiera wywiad, ocenia zdjęcie klatki piersiowej, bada fizykalnie. Ocenia, czy wskazana jest tomografia komputerowa, czy pozytronowa tomografia emisyjna (PET), które mogą pomóc przy różnicowaniu zmian nowotworowych od nienowotworowych, decyduje o wykonaniu bronchoskopii, pobraniu tkanek do analizy.

Te wszystkie informacje, które uzyska się na poszczególnych etapach diagnostycznych, są niezbędne dla podjęcia odpowiedniego leczenia – czy będzie to operacja chirurgiczna, czy też leczenie systemowe – chemio- czy radioterapia.

W diagnostyce nowotworowej ogromne znaczenie ma właśnie pobranie i ocena materiału pobranego drogą biopsji. Jeśli wszystko odbywa się zgodnie ze standardami i wiedzą, nie powinno być żadnych wątpliwości. A jednak i na tym etapie zdarzają się błędy. Podobno nawet ok. 30 proc. materiału pobranego drogą biopsji nie pozwala patomorfologom na doprecyzowanie typu nowotworu, a tym samym na zastosowanie optymalnego leczenia. Przygotowanie i przechowywanie pobranego materiału czasami może więc budzić zastrzeżenia.

To niestety się zdarza. Na pewno jedną z przyczyn takiego stanu rzeczy jest brak standaryzacji, kontroli jakości badań. Często materiał tkankowy trudno pobrać. A materiał tkankowy pobrany drogą biopsji jest warunkiem przeprowadzenia diagnostyki histologicznej oraz identyfikacji molekularnej, pozwalającej na zastosowanie leczenia personalizowanego.

Diagnostyka molekularna… To przyszłość diagnostyki, prawda? Amerykański onkolog, laureat Nagrody Nobla Renato Dulbecco, powiedział: „Aby pokonać raka, musimy najpierw poznać jego podstawy genetyczne. Diagnostyka molekularna jest jednym z ważniejszych kroków w tym kierunku. Znając rodzaj mutacji, lekarz może precyzyjnie dobrać lek”. Jakie zastosowanie ma ta diagnostyka w raku płuca?

Przede wszystkim należałoby powiedzieć, że diagnostyka molekularna to już nie przyszłość, to teraźniejszość. Nowoczesne terapie, jak np. immunoterapie, terapia ukierunkowana molekularnie, nie są możliwe bez nowoczesnej diagnostyki. Podobnie jak w przypadku wielu innych chorób nowotworowych, zresztą nie tylko, również w raku płuca mamy szeroki wachlarz terapii, opracowywanych na podstawie bardzo dokładnej, zróżnicowanej diagnostyki, diagnostyki molekularnej.

Dzięki dynamicznemu postępowi nowoczesnych technik molekularnych, pozwalających na lepsze poznanie biologii raka płuca, możemy stosować terapie celowane, wymierzone w kluczowe szlaki genetyczne i molekularne uczestniczące w powstawaniu nowotworu.

Wracając do wypowiedzi prof. Renato Dulbecco – diagnostyka molekularna pozwala na wykrycie tych mutacji w genach, które przyczyniają się do nowotworzenia. Jak to wpływa na nowotworzenie w raku płuca?

Dzięki tej diagnostyce możemy wykryć mutację receptora naskórkowego czynnika wzrostu – EGFR, która sprawia, że transformowane komórki nowotworowe gwałtownie się namnażają. Jest to jeden z kilku genów odpowiedzialnych za rozrost nowotworu. Mutacje w genie EGFR, powodujące jego aktywację, występują u ok. 10-15 proc. chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca wśród mieszkańców Europy i Ameryki Pn. oraz u ok. 30-35 proc. mieszkańców Japonii i Azji Wsch. Niezależnie od rasy, mutacje te częściej wykrywa się u kobiet, osób niepalących i w podtypie gruczołowym niedrobnokomórkowego raka płuca. Ten typ raka występuje najczęściej, w ok. 85 proc. przypadków podczas gdy drobnokomórkowy rak płuca – w 20 proc.

Oznaczenie mutacji w genie EGFR jest więc niezbędnym warunkiem dla podjęcia ukierunkowanej terapii?

Choć dziś znamy już wiele innych genów, których mutacje mogą przyczyniać się do powstawania raka płuc, w Polsce chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuc badamy pod kątem mutacji w genie EGFR i rearanżacji genu ALK. Ale np. mutacje w takich genach jak BRAF, HER 2 czy KRAS również powodują nowotworzenie w płucach. Dla przykładu – mutacje w genie KRAS są odpowiedzialne za 10-35 proc. gruczolakoraków. Gruczolakoraki to jeden z trzech podtypów niedrobnokomórkowego raka płuca – stanowią większość przypadków – 45 proc. Dwa pozostałe podtypy to rak płaskonabłonkowy – 30 proc. i rak wielkokomórkowy – 10 proc. Rak drobnokomórkowy to 15 proc. przypadków.

Czy diagnostyka molekularna jest dostępna dla polskich pacjentów? To przecież nie jest zwykła analiza, którą może wykonać każde laboratorium, już nie mówiąc o kosztach.

Diagnostyka molekularna w przypadku chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca jest refundowana, znajduje się w koszyku świadczeń. Jeszcze do ubiegłego roku była możliwa tylko w dużych jednostkach szpitalnych, które miały własne laboratoria genetyczne lub w takich, które miały podpisaną umowę podwykonawczą z takim laboratorium. I chory mógł mieć ją wykonaną jedynie w placówce, w której poddawał się terapii, gdzie był hospitalizowany i w ramach hospitalizacji diagnozowany. Od stycznia tego roku diagnostyka molekularna – analiza biomarkerów EGFR i ALK, może być wykonywana również ambulatoryjnie.

Tak więc do diagnostyki molekularnej powinni być kwalifikowani chorzy z podejrzeniem niedrobnokomórkowego raka płuca o typie gruczołowym, jak także niepalący z rakiem płaskonabłonkowym, również po niepowodzeniach w leczeniu I i/lub II linii leczenia, standardową chemioterapią i niekwalifikowani do radykalnego leczenia chirurgicznego, bez względu na stopień zaawansowania.

Właśnie, powinni. Ale czy są? Pod koniec grudnia ub. roku weszło w życie zarządzenie prezesa NFZ w sprawie finansowania diagnostyki genetycznej u chorych na niedziedziczone nowotwory, tj. diagnostyki nieprawidłowości genetycznych, kwalifikujących do leczenia terapiami ukierunkowanymi molekularnie. W raku płuca chodziło o mutację w genie EGFR i rearanżację genu ALK. I co?

No i tu pojawiają się problemy. Chociaż diagnostyka molekularna jest konieczna dla podejmowania decyzji terapeutycznych i współczesne zasady onkologii wręcz zabraniają podejmowania takich decyzji bez niej, w polskiej onkologii jest tu jeszcze sporo do zrobienia. Przede wszystkim nie mamy jednolitego systemu wykonywania takich badań, diagnostyka jest rozproszona, mamy za mało laboratoriów, które mogą to zrobić dobrze. Stąd część badań jest wykonywana niewłaściwie. Wreszcie, potrzebna jest większa świadomość lekarzy, żeby na takie badania kierowali. Patomorfolog go nie wykona, jak nie będzie miał go zleconego. A ponieważ NFZ je refunduje, nie ma żadnego powodu, żeby nie robić takiego badania.

Czyli, przyczyną niewykonywania diagnostyki molekularnej w takim stopniu, w jakim jest ona niezbędna, nie są kwestie finansowe?

Powiedziałbym, że raczej systemowe i świadomościowe, a nie finansowe. I chodzi nie tylko o rozproszenie diagnostyki, co ma miejsce obecnie, ale o rozproszenie całej opieki nad chorym na raka płuca.

Taką skoordynowaną opiekę NFZ planuje wprowadzić od października tego roku. Ponadto w tym roku ma ruszyć rejestr chorych na raka płuca.

Nowoczesna diagnostyka to nowoczesne leczenie. Jeśli u chorego nie wykona się diagnostyki molekularnej, będzie on pozbawiony terapii molekularnej. Nie skorzysta z możliwości, które oferuje medycyna. A czy do takich terapii polscy pacjenci mają dostęp?

Tak, w ramach programów lekowych. Dla chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach refundacji dostępne są leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR oraz inhibitorów kinazy tyrozynowej ALK.

A, rozwijając to pytanie, czy polscy pacjenci mają dostęp do wszystkich leków celowanych w raku płuc?

Niestety nie, tylko do niektórych.

Czy wobec tego rak płuca może stać się chorobą przewlekłą, jak to ma miejsce w niektórych innych rodzajach nowotworów?

Z pewnością tak, ale to wymaga zmian systemowych oraz zwiększenia nakładów na programy lekowe i dotyczy tylko pewnej grupy chorych na raka płuca. Nadzieja w niebywałym postępie medycyny. Jeszcze kilka lat temu to, co dziś jest dostępne w leczeniu raka płuca w Polsce, było tylko w sferze wyobraźni. Bądźmy dobrej myśli.

Rozmawiała Bożena Stasiak